JACS丨双特异性核酸适配体诱导人工蛋白配对：选择性抑制受体功能的策略

作者：高倩倩

        细胞表面受体在胞内信号传导过程中发挥着重要作用，是重要的药物靶标。细胞生物学的进展表明某些癌细胞中过表达的受体在正常细胞中也以低水平表达。因此，单受体靶向药物往往导致脱靶毒性和严重的并发症，因此如何高效并特异性调节受体功能仍是现在面临的一大挑战。早在2009年世界第一个双抗药物Catumaxomab正式获得EMA批准在欧洲上市，然而，迄今为止，抗体药物的设计和生产所依赖的蛋白质工程仍然存在一些固有的缺点，例如生产费力，耗时，高成本；所获抗体热稳定性差，易污染等。核酸适配体与抗体的功能相似，均能与靶标高特异性和高亲和力结合，同时核酸适配体还有一些自身的优势如分子量低，无免疫原性，热力学稳定性好，易于合成，易于修饰，合成过程可自动化。最近，已经有研究指出利用单一核酸适配体抑制特定受体来调节信号转导途径，但是单一适配体的调节效率和选择性仍然不令人满意，而双特异性核酸适配体的研究大多集中于对双靶标的识别，尚未实现选择性调节受体功能的能力。这项研究中作者提出了一种新的策略，即双特异性核酸适配体诱导的人工蛋白配对（Bispecific aptamer induced artificial protein-pairing，BAAP），实现了选择性调节活细胞膜上受体功能的目标。
        在这项研究中，研究者设计出一种双特异性核酸适配体探针，可作为分子介质能同时与靶蛋白及其配对蛋白特异性结合，使得这两种蛋白在活细胞膜上紧密接近。

图1.BAAP策略以选择性调节Met受体功能和下游信号传导途径的示意图

 
        更重要的是配对的蛋白不仅可以作为增强细胞选择性的癌细胞表面分子标志物，同时可以通过强大的空间位阻效应作为阻断靶受体功能的阻断辅助剂。

图2. 双特异性Apt-Met-TfR探针抑制DU145细胞中的Met / HGF信号传导途径

 
        与单核酸适配体分子探针介导的调节相比，本研究提出的双特异性核酸适配体探针在受体功能和下游信号传导途径的选择性和有效调节方面取得了实质性的进展。

图3. 双特异性Apt-Met-TfR探针影响细胞行为

        本研究提出的策略不仅揭示了双特异性核酸适配体探针作为选择性调节受体功能的分子介质的潜力，同时还提供了一种开发新型治疗药物的方法。这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society, JACS 上。
 
        该论文的作者是Liping Wang,Hong Liang,Jin Sun,Yichang Liu,Jinyu Li,Jingying Li,Juan Li, and Huanghao Yang
 
        Bispecific Aptamer Induced Artificial Protein-Pairing: A Strategy for Selective Inhibition of Receptor Function. J Am Chem Soc. 2019 Aug 5. doi: 10.1021/jacs.9b05123