NAT COMMUN丨近红外光下纳米碳复合体定向调控钙内流

作者：毛梦寒

肿瘤干细胞对抗肿瘤药物的耐药性可导致治疗失败、肿瘤复发以及转移，因此如何清除肿瘤干细胞是肿瘤研究的关键点之一。日本的Miyako团队8月17日在Nature Communications上发表了他们的研究成果——利用近红外光调控纳米碳复合体，激活过表达TRPV2的靶细胞的钙内流，从而有效减少肿瘤细胞并抑制其干性。

背景介绍：

 

TRPV2是种热敏感离子通道，可以在高于52℃时被激活，而即使是高热或是剧烈体力活动也无法达到这一温度，因此利用光热调控TRPV2具有良好的选择性。研究者将PEG包裹在碳纳米复合体外，从而提高其水溶性。PEG链上加上N-羟基琥珀酰亚胺，可以与TRPV2抗体通过碳二酰亚胺缩合反应连接，从而得到了可以识别TRPV2的碳纳米复合体。

在过表达TRPV2细胞系中，研究者观察到TRPV2-PCNH复合体可有效结合TRPV2，1064nm激光照射下，观察到明显的Ca2+内流。有趣的是，即使在关闭激光之后，邻近细胞也会出现细胞内Ca2+增加，这可能是由于细胞间通过间隙连接传输Ca2+。研究者证明该复合体无内源毒性且未受光激发时无细胞毒性，受近红外光激发时可导致细胞凋亡，细胞中存在细胞色素C和caspase 3的上调。

 

Ca2+信号也与肿瘤细胞的干性相关。通过平板克隆实验验证该手段能抑制肿瘤细胞的克隆原性和自我更新能力，提高对化疗药物紫杉醇的敏感性。RT-qPCR显示干性相关分子转录水平的下降。小鼠实验显示这一手段可有效减小肿瘤体积。

 

 

 

 

Wnt/β-catenin信号通路与Ca2+调节肿瘤细胞干性相关。免疫荧光表明近红外光照射的纳米碳复合体可下调β-catenin表达。蛋白激酶PKCα可在Ca2+参与下磷酸化并促进β-catenin的降解。研究者发现TRPV2-转染细胞光疗后PKCα表达升高，未磷酸化和总β-catenin下降。由于β-catenin从质膜到细胞核的移动对于肿瘤生成必不可少，研究者进一步检测了细胞质和细胞核的β-catenin含量，发现两者均有减少。β-catenin信号通路下游靶基因表达均显著下调。

综上，该研究发现近红外光下TRPV2-PCNH纳米碳复合体破坏了细胞内Ca2+稳态，通过Ca2+依赖的β-catenin降解途径抑制Wnt/β-catenin信号通路，从而有效减少肿瘤细胞并抑制其干性。这一方法为抗肿瘤治疗提供了新思路。

Yu Y, Yang X, Reghu S, Kaul SC, Wadhwa R, Miyako E. Photothermogenetic inhibition of cancer stemness by near-infrared-light-activatable nanocomplexes. Nat Commun. 2020;11(1):4117. Published 2020 Aug 17. doi:10.1038/s41467-020-17768-3